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帕金森疾病动物模型的研究进展

帕金森**(Parkinson’s disease, PD)是一种神经退行性**,现多认为是遗传和环境因素相互作用的结果。典型特征是黑质纹状体中多巴胺神经元丧失以及多巴胺缺乏相关的典型帕金森运动特征。动物模型在阐明PD 的发病机制,测试新的**方案及**的研究中,具有十分重要的作用。啮齿类动物、树鼩和灵长类动物等采用不同造模方法所建立的PD 动物模型都拥有自己的优势和局限性,所表现出的临床特征和病理机制与人类有所不同。因此,在科学研究中选择所需使用的模型时仔细考虑。中国医学科学院、北京协和医学院医学生物学研究所树鼩种质资源中心,云南省重大传染病疫苗研发重点实验室张志成等撰文就主要神经**及转基因PD 动物模型的相关研究进展进行综述。

PD的动物模型大体上,可以分为三类:基于靶向儿茶酚胺能神经元的神经**损伤模型、基于PD相关基因的转基因模型以及二者的组合。目前每个模型都是模拟PD 的一个或几个病理过程,每种模型都有自己的优点和局限,都不能模拟PD病理特点和**症状,可以根据实验目的选择合适的实验方案。

以下介绍转基因与神经**联合模型。

3、转基因与神经**联合模型

用AAV 载体将α⁃synuclein 基因单侧递送至雄性SD 大鼠SN,13 周后皮下植入神经**鱼藤酮渗透性微型泵。结果发现,大鼠出现进行性运动功能障碍、黑质纹状体神经变性和α⁃synuclein 病理学的经典PD 三联征,受损的神经元对鱼藤酮更加敏感。但是,该方法受到鱼藤酮的全身毒性的限制,鱼藤酮的直接大脑内递送可能在长期研究中更有用。Song 等在雄性C57BL/6小鼠的双侧SN 中使用rAAV2/1 载体过表达WT α⁃synuclein,8周后进行了亚急性MPTP**。发现过表达的α⁃synuclein诱导黑质纹状体进行性变性,DA 神经元对MPTP的敏感性增加。在α⁃synuclein 基因敲除雄性C57BL/6小鼠体内注射6-OHDA导致黑质纹状体通路持续DA 消耗,行为参数在两个月内部分恢复。6-OHDA毒性似乎受α⁃synuclein 的影响,但啮齿动物脑内6-OHDA给药导致SN 细胞损失却不诱导α⁃synuclein 表达导致的PD 样变化。

转基因小鼠是非常强大的工具,可以让研究人员了解分子、细胞和整个组织水平的分子和蛋白质在体内的作用,转基因小鼠和神经**两种技术的结合将对于阐述PD分子和细胞机制,有很大的应用价值。

小结

MPTP和6-OHDA都是儿茶酚胺神经**,广泛用于啮齿类、树鼩、非人灵长类动物等PD模型的创建及相关病理机制研究。6-OHDA通常采用单侧**并产生单侧运动障碍,诱导后出现同侧运动不佳和旋转行为,容易检测和测量。双侧注射低浓度的6-OHDA可用于认知的研究,因为其产生DA 神经元的平衡损失并模拟PD 的早期阶段。为了特异性靶向DA 神经元,6-OHDA与去甲肾上腺素和5⁃羟色胺转运蛋白抑制剂一起给药。MPTP引起的损伤程度和细胞死亡模式取决于给**案。TPMP引起的运动障碍可恢复,需要高度挑战性的行为测试来检测。MPTP小鼠模型是测试神经保护剂的有效性的经典模型,但是在神经**模型中显示神经保护作用的许多化合物在临床试验中失败。神经**模型在神经保护方面缺乏预测能力和不会出现典型LB 病理学特征导致研究重点放在强调病理性α⁃synuclein 的PD其他模型上。转基因模型为常见且广泛使用的神经**的模型提供了替代方案和补充。

基因敲除/敲入模型为相关人员研究的分子机制提供了研究工具,这些模型的早期症状学提供了靶向功能障碍途径的可能性,但是该模型实验周期长且对技术要求较高。基于α⁃synuclein 的病毒载体模型具有渐进性质,允许在退行过程的不同阶段进行**干预。在AAV⁃α⁃synuclein模型中观察到的α⁃synuclein 与PD 患者相似,表明存活的神经元保持功能失调状态,这使得该模型在病理机制的研究中特别有用。

理想的PD 模型可以模拟人类**的损伤分布及其随时间的变化,但目前并没有一个模型能够模拟PD特征。尽管广泛认为PD 是由潜在的遗传学和暴露于环境危险因素引起的,但科学研究中仍广泛使用单一遗传或神经**来模拟PD的临床前状态。单一因素的模型在研究病因学、构建和表观有效性方面都受到限制,因此综合因素的PD 模型也是值得关注的。

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