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异常黑胆质证2型糖尿病大鼠模型的血浆代谢组学研究

根据维吾尔医学体液学说,异常黑胆质是由体内正常黑胆质在数量或质量上出现异常状态,即偏盛或过高,使人体正常气质发生异常变化或失调而发生,也可以是体内产生的其它异常体液长期聚集,在机体“热”的作用下形成。异常黑胆质作为一种病理产物,在体内经常导致各种复杂性、难治性**,病证结合动物模型是揭示异常黑胆质证生物学基础的有力工具。建立以证候诊断标准为基础的评价体系并利用该体系对病证结合模型的证候属性进行评价、揭示异常黑胆质证的生物学基础是在整个证候评价体系的建立过程中必不可少的重要环节。

研究结果显示,异常黑胆质证模型大鼠体内主要发生了与能量代谢有关的葡萄糖和脂肪酸代谢通路的变化,此结果与前期研究结果一致,证明异常黑胆质作为一种病理产物会引起能量代谢通路的变化,其基本机制与葡萄糖和脂肪酸代谢通路的改变有关。而2型糖尿病(T2DM)异常黑胆质证大鼠模型体内发生了多种代谢通路的变化。

病证结合的T2DM异常黑胆质证大鼠模型血浆中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、1⁃甲基组氨酸等多种氨基酸含量明显降低。不同**状态下的异常黑胆质证均会发生氨基酸代谢的明显降低,而氨基酸代谢的异常会影响蛋白质代谢通路,尤其是苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等氨基酸含量的降低及能量代谢的异常会导致蛋白质分解代谢加强。维吾尔医体液论认为异常黑胆质证引起患者体重持续下降,其原因与蛋白质与脂肪代谢的异常密切相关。T2DM异常黑胆质证大鼠蛋白质代谢通路的变化,验证了异常黑胆质证的基本病理机制。T2DM异常黑胆质证大鼠体内苯丙氨酸和酪氨酸代谢通路也发生了明显的变化。苯丙氨酸是必需氨基酸,其代谢通路主要有三个,即蛋白质代谢通路、苯丙氨酸⁃苯丙酮酸代谢通路和苯丙氨酸⁃酪氨酸代谢通路。苯丙氨酸和酪氨酸后通过乙酰辅酶 A和延胡索酸进入到TCA循环提供能量。

T2DM异常黑胆质证大鼠体内发生变化的代谢通路

丙酮酸位于能量代谢的关键通路的交点,在体内主要的生成途径是葡萄糖依次经过己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1、丙酮酸激酶等酶的作用下分解而生成,并且在有氧状态下通过三羧酸循环分解,可以认为这是获得能量有效的途径。所以,丙酮酸位于无氧分解和有氧分解的交界点上,是极为重要的中间产物。此外,丙酮酸可直接生成丙氨酸,因为它可以与氨基转移反应相结合,故在氮代谢方面也起着重要的作用。正常情况下机体通过利用葡萄糖的氧化供能获得能量,但在某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如糖尿病),糖代谢受阻、脂肪动员增强,机体主要通过脂肪酸 β⁃氧化来获得能量。丙酮酸是糖酵解和糖异生的起点的终产品,并且可以通过丙氨酸氨基转移来产生,而乳酸与葡萄糖无氧氧化过程中的主要产物,因此血浆丙酮酸、乳酸含量的降低主要与葡萄糖代谢紊乱有关。柠檬酸为三羧酸循环的中间产物,其含量的降低能量消耗增加有关。三羧酸循环紊乱导致体内组织器官的严重损坏,这在程度上这与糖尿病病理状况相符,即胰岛素不足时使三羧酸循环减弱、糖分解减少、使得T2DM异常黑胆质证大鼠血浆α⁃葡萄糖和 β⁃葡萄糖明显增加。

除此之外,谷氨酰胺、糖蛋白和丙氨酸还对**功能的维持起到很主要的作用,具有改善机体代谢、改善机体**状况等作用。结合以往的研究可以认为,机体出现异常黑胆质病证时,导致***功能紊乱、**功能低下等。

T2DM异常黑胆质证大鼠体内的脂肪动员明显加强,以便补充其体内的巨大能量消耗,其原因可能是动物模型制备过程中生存环境的剧烈变化所致。模型动物体内与脂肪代谢密切相关的肉碱含量的增加也说明了这一点。肉碱的作用是增加脂肪的动员和分解、加强脂肪代谢。脂肪酸进行β⁃氧化以前活化,活化在线粒体外进行。内质网及线粒体外膜上的脂酰COA合成酶催化脂肪酸活化,生成脂酰COA。脂肪酸的活化在细胞液中进行,而催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体的基质内,因此活化的脂酰COA进入线粒体内才能代谢,而脂酰COA不能直接通过线粒体内膜,此时需要肉碱的转运。对脂酰COA和肉碱结合起到催化作用的是线粒体内膜外侧的肉碱脂酰转移酶I,是脂肪酸 β⁃氧化的限速酶,而脂酰COA进入线粒体是脂肪酸β⁃氧化的限速步骤。虽然以往的很多研究发现,血浆中高水平的游离脂肪酸通过抑制胰岛素受体诱发或加重胰岛素抵抗,为T2DM的发生、发展作出贡献,然而,一般浓度的游离脂肪酸是在胰腺β⁃细胞刺激性分泌过程中的重要物质,可以刺激胰腺β细胞促进胰岛素的分泌。T2DM异常黑胆质证大鼠血浆中VLDL和LDL的降低可能是T2DM异常黑胆质病证大鼠体内量供应的巨大变化所导致。

本研究结果表明,蛋白质代谢通路、苯丙氨酸和酪氨酸代谢通路、糖酵解通路及脂肪酸代谢通路的变化是T2DM异常黑胆质证大鼠模型体内主要的代谢通路变化。血浆代谢组学变化在程度上反映病证结合的T2DM 维吾尔医异常黑胆质证大鼠模型体内发生的病理变化过程。

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